Klinická studie Davunetide

V České republice jsou diagnostikovány 4 děti s ADNP syndromem, které jsou zároveň členem ADNP asociace. Syndrom doprovází lehké až těžké mentální postižení, poruchy autistického spektra a svalová slabost, která bývá patrná již v kojeneckém věku. Řeč bývá velmi opožděná nebo zcela chybí. Naprostá většina dětí s ADNP syndromem má mnoho dalších přidružených potíží, které se u každého projevují v různé míře.

ADNP syndrom

ADNP syndrom (též Helsmoortel-Van der Aa syndrom) je vzácné genetické onemocnění způsobené mutací v genu ADNP. Ve většině případů vzniká de novo mutací, tedy nově u daného jedince, bez předchozího výskytu v rodině. V současné době je známo několik desítek patogenních mutací, které lze rozdělit do dvou odlišných epigenetických profilů.

Diagnostika ADNP syndromu vyžaduje genetické testování, konkrétně cílené sekvenování ADNP genu. Alternativně může diagnózu podpořit metylační analýza, která identifikuje specifickou epigenetickou stopu spojenou s ADNP syndromem, avšak toto vyšetření zatím není v České republice dostupné.

Screening ADNP syndromu v ČR zatím nefunguje efektivně, což vede k výraznému poddiagnostikování.

Na základě odhadované prevalence tohoto onemocnění tvoří dosud diagnostikované případy pravděpodobně pouze 4 % všech existujících pacientů, což naznačuje, že většina dětí a dospělých s tímto syndromem zůstává neodhalena.

• Co je ADNP syndrom
• Projevy ADNP syndromu
• Terapie a symptomatická léčba

Léčba

Kauzální léčba syndromu neexistuje, ale do fáze klinické studie vstupuje nadějný lék Davunetide. Jedná se o syntetickou variantu peptidu NAP, který je odvozen od ADNP proteinu. Tento peptid má klíčovou neuroprotektivní roli a zajišťuje ochranu neuronů před neurodegenerativními procesy. Výzkum probíhá více než 15 let a NAP již prokázal svou bezpečnost u několika set pacientů s progresivní supranukleární obrnou. Výzkum se nejprve zaměřoval na neurodegenerativní onemocnění, ale u starších pacientů se již nepodařilo zvrátit neurodegenerativní procesy (rozsáhlé taupatie), které byly též popsány během pitvy malého chlapce s ADNP syndromem.

Preklinické studie navržené pro léčbu dětí s ADNP syndromem prokázaly, že dodáním funkčního peptidu NAP došlo ke stabilizaci neuronů a k obnově jejich ochrany. Prokázalo se zlepšení paměti, kognitivních schopností a dále byly zaznamenány dalšı́ pozitivnı́ účinky. Patřı́ mezi ně zlepšenı́ hojenı́ ran, snı́ženı́ kožnı́ch problémů a u některých jedinců i normalizace tloušťky kůže, která bývá u dětı́ s ADNP syndromem tenčı́. Dvě studie dále naznačily, že lék může pomoci zlepšit svalovou slabost.

Je důležité zdůraznit, že zatímco u neurodegenerativních poruch se lék používal ke zvrácení procesu tauopatie, u dětí s ADNP syndromem lék přímo kompenzuje činnost mutovaného ADNP proteinu. Tento přímý mechanismus náhrady nebo podpory funkce ADNP proteinu má potenciál být účinnější v kontextu ADNP syndromu.

• EMA, orphan designation

Klinická studie

Výzkumný tým Galilee CBR ve spolupráci s univerzitou v Antwerpách nyní spouští klinickou studii v několika klinikách po celém světě.

ADNP asociace usilovala o zapojení některé z českých klinik do studie léku, ale nezájem klinik nám neumožnil studii v ČR realizovat.

Rodiny budou muset za léčbou vycestovat do některé země Evropské unie. ADNP asociace je nyní ve spojení s belgickými koordinátory a usiluje o vstup do studie v Polsku a Německu.

Do klinické studie mohou vstoupit děti ve věku od 3 do 17 let. V první fázi bude látka podávána jen dětem ve věku od 6 let. Po uspokojivých testech bezpečnosti se následně látka začne podávat i dětem ve věku od 3 let. Tento postup je běžný v klinických studiı́ch, protože zajišťuje postupný a bezpečný přı́stup k testovánı́ léčby na citlivějšı́ch věkových skupinách.

Dvojitě zaslepená studie bude probíhat přibližně 48 týdnů, během kterých budou rodiny navštěvovat vybranou kliniku a dostávat nosní aplikátor se účinnou látkou.

V přı́padě, že bude léčba úspěšná , farmaceutická společnost má v plánu doručit účinnou látku všem účastnı́kům studie do doby, než se přı́pravek schválı́ a bude uveden na trh.

FAQ - veřejnost

Nejčastěji kladené dotazy

Jak lze zjistit, zda má dítě ADNP syndrom? Existují nějaké viditelné příznaky?

Podezření na genetickou poruchu obvykle vysloví neurolog, který doporučí konzultaci s klinickým genetikem. ADNP syndrom má mnoho typických příznaků, ale ty se často objevují i u jiných vzácných onemocnění, což může diagnostiku ztížit. Jedním z neobvyklých a specifických znaků, který může lékaře navést na správnou stopu, je velmi časné prořezání všech zubů – obvykle už kolem prvního roku života.

Kolik dětí s ADNP syndromem je v České republice celkově?

Odhaduje se, že v České republice by mohlo mít ADNP syndrom přibližně 35 dětí do 18 let. Celkový počet lidí s tímto syndromem by mohl být mezi 130 až 150. Přesto naše asociace zatím zná pouze 5 diagnostikovaných případů.

Je možné, že mé dítě má ADNP syndrom, i když mu nebyla diagnostikována žádná genetická porucha?

Je důležité zjistit, jaké genetické testy byly u dítěte provedeny, protože ne všechny dokážou odhalit ADNP syndrom. Tento syndrom lze diagnostikovat pouze cíleným sekvenováním genu ADNP. Často se však stává, že rodičům jsou nabídnuty pouze základní genetické testy, jako je mikroarray analýza, která odhalí jen větší genetické změny, nebo testování jiných konkrétních genů. Pokud tedy existuje podezření na ADNP syndrom a dosavadní testy ho nepotvrdily, je vhodné konzultovat možnosti cíleného genetického vyšetření.

Jaké jsou hlavní rozdíly mezi ADNP syndromem a autismem?

ADNP syndrom je vzácné genetické onemocnění způsobené mutací v genu ADNP, které ovlivňuje vývoj dítěte a vede k celé řadě zdravotních obtíží. Mezi časté projevy patří opožděný vývoj, poruchy řeči, svalová slabost a autistické rysy. Porucha autistického spektra (PAS) je naopak označení pro soubor symptomů souvisejících s odlišným vnímáním, komunikací a chováním. U dětí s ADNP syndromem se projevy PAS vyskytují ve více než 60 % případů, i když příčina je v tomto případě geneticky specifická.

Pokud lék Davunetide projde klinickými studiemi, kdy bude dostupný v Česku?

Než může být lék běžně dostupný, musí nejprve prokázat svou bezpečnost a účinnost v klinických studiích. Na základě těchto výsledků pak farmaceutická společnost požádá o jeho registraci u Evropské agentury pro léčivé přípravky. V České republice musí schválení udělit Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). Pokud lék získá schválení, rodiny ho mohou začít využívat, ale otázkou zůstává, zda a v jakém rozsahu ho budou hradit zdravotní pojišťovny. Rodiny musí zpravidla žádat o individuální úhradu léčby. Celý proces může trvat několik měsíců i let.

Jak mohou rodiny v ČR zapojit své dítě do klinické studie v zahraničí?

Pokud máte dítě s ADNP syndromem a chcete ho zapojit do klinické studie, neváhejte nás kontaktovat. Pro více informací se obraťte na našeho koordinátora na e-mailu info@adnpasociace.cz – rádi vám pomůžeme s dalším postupem.

FAQ - lékaři

Nejčastěji kladené dotazy lékařů a odborníků

Jaký je mechanismus účinku peptidu NAP v kontextu ADNP syndromu na molekulární úrovni?

NAP peptid hraje klíčovou roli v ochraně neuronů a stabilizaci mikrotubulů, které jsou nezbytné pro správné fungování buněčného transportního systému. Vlivem poruchy ADNP proteinu dochází k hyperfosforylaci tau proteinu, což oslabuje jeho vazbu na mikrotubuly. Nestabilní mikrotubuly pak selhávají ve své funkci a narušují axonální transport. Výsledkem je postupná degradace neuronů, která může vést k neurodegenerativním změnám. NAP peptid dokáže tento proces stabilizovat tím, že podporuje správnou polymerizaci mikrotubulů a chrání neurony před degenerací.

Jak se liší epigenetické profily mutací ADNP a jaký mají klinický dopad na pacienty?

V rámci výzkumu byly identifikovány dva epigenetické profily ADNP syndromu: centrální a terminální. Centrální episignatura je spojena se závažnější hypotonií, výraznějšími projevy poruchy autistického spektra a často i s hlubším mentálním postižením. Naproti tomu terminální episignatura bývá spojována s mírnější formou syndromu, ačkoli klinické projevy mohou být individuálně variabilní.

Jaké jsou hlavní bariéry pro screening ADNP syndromu v ČR a jak by se daly překonat?

ADNP syndrom by měl být zařazen do diferenciální diagnostiky syndromů s podobnými projevy, zejména Angelmanova syndromu. Zároveň je vhodné zahrnout gen ADNP do virtuálních panelů pro diagnostiku vzácných onemocnění. K urychlení diagnostického procesu by mohlo přispět také testování EpiSign, které je dostupné například v Belgii a Nizozemí.

Existují biomarkery, které by mohly pomoci včasné diagnostice ADNP syndromu?

Pokud existuje podezření na genetické onemocnění spojené s mentálním postižením a u dítěte došlo k prořezání kompletního chrupu již v jednom roce věku, je důležité detailně porovnat jeho fenotyp s typickými projevy ADNP syndromu.

Jaká je pravděpodobnost, že léčba Davunetidem povede k významnému zlepšení kognitivních funkcí u dětí s ADNP syndromem?

Přesná pravděpodobnost účinnosti zatím není stanovena, avšak preklinické studie přinesly velmi slibné výsledky. Hlavní výzvou zůstává zachování stability molekuly a její cílené doručení k mozkovým buňkám. Klíčovou roli v tomto procesu hraje i spolupráce dítěte, jelikož účinná látka musí být podána nosní cestou, aby se dostala do mozku a překonala hematoencefalickou bariéru. Je důležité zdůraznit, že i menší účinnost látky pomáhá dětem činit pokroky, což má naprosto zásadní dopad na kvalitu života rodiny.

Proč české kliniky odmítly účast na klinické studii a jak by se tato situace mohla změnit v budoucnu?

České zdravotnictví zaostává za západními zeměmi v propojení výzkumu s klinickou praxí. Proces zapojení pacientů do výzkumu a klinických studií je v praxi velmi omezený a rodiče si tuto cestu musí většinou zajišťovat sami. Chybí efektivní mechanismus, který by umožnil lékařům aktivně doporučovat pacienty do relevantních studií. V konečné fázi pak často není dostatečná vůle klinické studie realizovat, protože zdravotnická zařízení se potýkají s personálními kapacitními problémy a upřednostňují široce rozšířená onemocnění před zlepšením kvality života malého počtu pacientů se vzácnými diagnózami.

Zdroje

Gozes, I., Steingart, R. A., & Spier, A. D. (2004). NAP Mechanisms of Neuroprotection. In Journal of Molecular Neuroscience (Roč. 24, Issue 1, s. 067–072). Springer Science and Business Media LLC. https://doi.org/10.1385/jmn:24:1:067

Helsmoortel, C., Vulto-van Silfhout, A. T., Coe, B. P., Vandeweyer, G., Rooms, L., van den Ende, J., Schuurs-Hoeijmakers, J. H. M., Marcelis, C. L., Willemsen, M. H., Vissers, L. E. L. M., Yntema, H. G., Bakshi, M., Wilson, M., Witherspoon, K. T., Malmgren, H., Nordgren, A., Annerén, G., Fichera, M., Bosco, P., … Van der Aa, N. (2014). A SWI/SNF-related autism syndrome caused by de novo mutations in ADNP. In Nature Genetics (Roč. 46, Issue 4, s. 380–384). Springer Science and Business Media LLC. https://doi.org/10.1038/ng.2899

Gozes, I. (2020). The ADNP Syndrome and CP201 (NAP) Potential and Hope. In Frontiers in Neurology (Roč. 11). Frontiers Media SA. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.608444

Ganaiem, M., Gildor, N. D., Shazman, S., Karmon, G., Ivashko-Pachima, Y., & Gozes, I. (2023). NAP (Davunetide): The Neuroprotective ADNP Drug Candidate Penetrates Cell Nuclei Explaining Pleiotropic Mechanisms. In Cells (Roč. 12, Issue 18, s. 2251). MDPI AG. https://doi.org/10.3390/cells12182251