ADNP syndrom jako jedna z nejčastějších jednogenových příčin PAS

Genetické příčiny autismu

PAS může být způsobena jak dědičnými, tak de novo genovými variacemi. V posledním desetiletí byly identifikovány stovky genů, které přispívají k závažným deficitům v komunikaci a sociálním chování s nimž se pacienti často potýkají. Tyto geny však tvoří pouze 10-20 % případů PAS a pacienti s podobnými patogenními variantami mohou být diagnostikováni na velmi rozdílných úrovních spektra. ⁶

Projevy poruch autistického spektra se mohou u jednotlivců výrazně lišit. U některých známých genetických syndromů spojených s PAS lze sice pozorovat určité charakteristické klinické vzorce, ale i v rámci stejné genetické příčiny se může fenotyp výrazně lišit. Typickým příkladem je ADNP syndrom, považovaný za jednu z nejčastějších jednogenových příčin PAS, který tuto variabilitu projevů mezi jednotlivci dobře ilustruje. ⁷

Mezi další monogenní syndromy spojené s PAS patří například Syndrom fragilního X (FMR1), Rettův syndrom (MECP2 u > 95% případů) nebo Angelmanův syndrom (UBE3A). Kromě monogenních příčin jsou s PAS spojeny také mikrodeleční a mikroduplikační syndromy, které postihují větší úseky DNA. ⁶ Žádný z těchto syndromů nelze spolehlivě určit pouze na základě klinického pozorování.

Diagnostická odyssea u dětí se vzácnými genetickými onemocněními často trvá i několik let, protože se v klinické praxi uplatňuje postupný diagnostický přístup. Ten zpravidla začíná chromozomální microarray analýzou, po které následuje cílené testování jednotlivých genů podle klinických projevů dítěte. Vzhledem k velkému množství geneticky podmíněných poruch je však úspěšnost tohoto přístupu omezená.

Například čtyřem z pěti pacientů s diagnostikovaným ADNP syndromem v České republice bylo původně (mylně) vysloveno podezření na Angelmanův syndrom. ⁸

Vyšší úspěšnost má metoda sekvenování nové generace (NGS), zejména při použití tzv. virtuálních panelů genů spojených s PAS. Pokud ani tato metoda nevede k odhalení příčiny, je možné přistoupit k sekvenování celého exomu (WES) nebo celého genomu (WGS). Tyto metody jsou však finančně nákladné a v českém prostředí se nejčastěji indikují v rámci výzkumných projektů nebo u případů se závažnějšími symptomy. S dalším poklesem cen genetického testování lze očekávat širší dostupnost těchto metod i v běžné klinické praxi.

Zmírnění PAS změnou mechanismů u genetických syndromů

Jak již bylo uvedeno, PAS představují diagnostickou kategorii založenou na souboru klinických projevů, nikoliv specifickou nemoc. Za určitých okolností je proto možné, že jedinec přestane splňovat diagnostická kritéria PAS, například v důsledku změny vývojového profilu nebo cílené behaviorální intervence.

Při studiu fenotypu PAS u dětí s ADNP syndromem bylo zjištěno, že některé projevy odpovídající diagnóze PAS mohou být přímo důsledkem patogenní varianty genu ADNP a následně změněné funkce ADNP proteinu. ⁹

Toto zjištění mění pohled na léčbu geneticky podmíněných forem PAS. U ADNP syndromu výzkumy ukazují, že peptid NAP (davunetid), derivát ADNP proteinu, dokáže kompenzovat jeho narušenou funkci. NAP vykazuje neuroprotektivní účinky a je schopen procházet hematoencefalickou bariérou, což z něj činí slibného kandidáta pro cílenou léčbu. Preklinické studie na myších modelech prokázaly, že NAP dokáže obnovit synaptickou plasticitu a zlepšit kognitivní i sociálně-behaviorální funkce. ¹⁰

Podobné výzkumy probíhají i u dalších genetických syndromů spojených s PAS.

Závěr

Popsané přístupy ilustrují posun v chápání PAS od tradičního vnímání autismu jako trvalého a neměnného stavu k porozumění, že u některých geneticky podmíněných forem PAS jde o soubor symptomů s konkrétní biologickou etiologií, která může být cílem léčebného zásahu.

Děti s diagnostikovaným ADNP syndromem budou mít již letos možnost vstoupit do klinického hodnocení nového léku. Desítky dalších dětí, které nebyly geneticky vyšetřeny nebo nebyla diagnóza dosud odhalena, tuto šanci nedostanou. ¹¹

To zdůrazňuje zásadní význam přesné genetické diagnostiky u dětí s PAS jako klíč k personalizované medicíně založené na biologické příčině, nikoliv pouze na projevech.